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復旦大學附屬婦產科醫(yī)院/生殖與發(fā)育研究院丁國蓮課題組與美國貝勒醫(yī)學院孫正課題組、山東大學齊魯醫(yī)院陳麗課題組等合作，發(fā)現下丘腦視交叉上核（SCN）區(qū)GABA神經元的REV-ERB基因控制胰島素抑制肝臟糖異生的晝夜節(jié)律，這對于深入了解中樞神經系統對外周糖代謝的時空調控具有重要的意義，也將有助于指導糖尿病患者血糖控制策略。3月25日，該研究成果在線發(fā)表于《自然》。
早在幾十年前，科學家們對小鼠和人類的研究就已發(fā)現，糖代謝中的胰島素敏感性存在晝夜節(jié)律。正常生理狀態(tài)下，肝臟生糖在覺醒前后達到高峰，以防止睡眠中出現低血糖，并為覺醒后的神經認知和運動活動提供能量；與此同時，肝臟對胰島素抑制糖異生的敏感性也在覺醒時達到高峰，以應對預期即將到來的進食行為，促進吸收膳食營養(yǎng)，補充在睡眠期間減少的能量儲備。
正是這兩種機制相互制約，伴隨著胰島素水平的波動，維持著血糖在一天當中的穩(wěn)定。然而這種胰島素敏感性晝夜節(jié)律的生理調控機制如何，一直未有明確答案。
據介紹，在下丘腦SCN區(qū)GABA神經元（SCNGABA）中，富集著REV-ERB-α和REV-ERB-β這一類核受體家族成員，它們也是分子生物鐘中的藥物靶點。REV-ERB表達呈現顯著的晝夜節(jié)律并在覺醒前達到高峰。
在該研究中，葡萄糖鉗夾分析顯示，野生型（WT）小鼠在全身胰島素敏感性、胰島素抑制肝糖生成的敏感性、以及肝臟生糖的本底水平這三個方面，都有顯著的晝夜節(jié)律，均在覺醒時達到高峰；而SCNGABA特異性敲除REV-ERB-α和REV-ERB-β的KO小鼠只在覺醒時表現出最顯著的糖耐量受損。
“該現象不受進食和運動行為的影響?！毖芯咳藛T進一步發(fā)現，KO小鼠的SCNGABA神經元放電活動與糖耐量改變的時間節(jié)律一致，放電活動的增加主要與興奮性突觸后電流（mEPSC）的振幅增加有關。下丘腦中REV-ERB調控G蛋白信號轉導調節(jié)因子Rgs16和Takusan家族基因表達。KO小鼠SCN中上述基因的節(jié)律性表達受損。在WT小鼠中，特異性激活SCNGABA神經元或者高表達上述基因，只在覺醒時引起糖耐量受損。而對于KO小鼠，特異性的抑制SCNGABA神經元，可改善覺醒時的糖耐量受損。
更有趣的是，研究人員在KO小鼠SCNGABA 神經元中誘導了外源REV-ERB的節(jié)律性表達。當外源REV-ERB的節(jié)律與WT小鼠正常內源REV-ERB同相位時，可改善KO小鼠覺醒時的糖代謝表型；而非同相位表達則不能改善糖代謝表型，從而證明了節(jié)律表達的重要性。
臨床上也已發(fā)現，在糖尿病患者中，有一部分會發(fā)生“黎明現象”。這部分患者在夜間或白天大部分時間內血糖控制尚可且平穩(wěn)，但在黎明時分尤其是早餐后呈現高血糖，提示此類患者可能存在胰島素敏感性的節(jié)律異常。
上述實驗中KO小鼠只在覺醒時表現出糖代謝異常，提示生物鐘紊亂可能導致黎明現象。臨床研究中，研究人員利用連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測，將2型糖尿病患者分為有黎明現象組和無黎明現象組，在不同時間點采集患者外周血，檢測外周血淋巴細胞中多個生物鐘相關基因的動態(tài)表達，并監(jiān)測血清胰島素、褪黑素、生長激素、皮質醇多個激素水平的動態(tài)變化。應用心肺耦合—多導睡眠記錄系統，發(fā)現在睡眠狀況無差異的情況下，有黎明現象的患者與無黎明現象的患者相比，其REV-ERB-α和REV-ERB-β的表達節(jié)律確實存在顯著差異。
“糖尿病患者在黎明時分尤其是早餐后呈現高血糖，與REV-ERB-α和REV-ERB-β的表達節(jié)律異常相關?！睂＜冶硎?，該研究對糖代謝中胰島素敏感性節(jié)律的調控機制的揭示，不僅是對生理現象的闡釋，也為困擾糖尿病患者的“黎明現象”，提供機制解釋和治療建議。
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